Dòng chảy của sông Paraguay bắt nguồn từ khu vực phía nam Diamantino tại bang Mato Grosso của Brasil. Sông chảy theo hướng tây nam, qua thành phố Cáceres. Sau đó sông thẳng hướng xuống phía nam, qua vùng đất nhập nước Pantanal, thành phố Corumbá, và sau đó chảy qua gần biên giới Brasil-Bolivia trong đoạn ngắn chảy qua hai bang của Brasil là Mato Grosso và Mato Grosso do Sul.

Từ thành phố Puerto Bahia Negra, Paraguay, sông tạo thành biên giới tự nhiên giữa Paraguay và Brasil, gần như chảy về phía nam trước khi hợp lưu với sông Apa.

Sông Paraguay tạo thành một đường cong dài và ít uốn khúc khi chuyển hướng nam-đông nam rồi sau đó lại chuyển thành nam-tây nam, phân chia đất nước Paraguay thành hai nửa riêng biệt: vùng Gran Chaco ở phía tây, bán khô hạn và phần lớn không có người sinh sống; còn phía đông chiếm 98% dân cư cả nước.

Khoảng 400 kilômét (250 dặm) sau khi chảy qua trung tâm Paraguay, nó hợp dòng với sông Pilcomayo và chảy qua thủ đô của Paraguay là Asunción, sông tạo thành biên giới tự nhiên với Argentina, chảy theo hướng tây-tây nam khoảng 275 kilômét (171 dặm) trước khi hợp dòng vào sông Paraná.